FDA警告信指华海药业(12.280, -0.42, -3.31%)原料药为掺假假药，华海药业回应了另一种说法

　　从今年7月缬沙坦NDMA事件后，华海药业就一直受到这一事件困扰，FDA公开警告信又将华海药业再次推到了舆论的关注之下，未来这一事件究竟会如何解决有待观望。

　　谢欣Rabbit

　图片来源：视觉中国

　　华海药业缬沙坦事件近日继续发酵。

　　上月底FDA对华海药业发出警告信，华海药业虽公告此事但并未披露警告信内容。近日FDA将该警告信内容公开挂网，经国内自媒体翻译后再度引发关注，翻译报道指出，FDA警告信与华海药业此前披露口径存在多处不一致情况，包括FDA警告信指出“原料药被判定为掺假药品”，NDMA的发现是来自客户投诉、杂质产生和某种溶剂无关、华海药业将被退回的原料药处理后、再次卖给非美国客户、华海药业原料药中的NDMA含量显著高于其他企业等。

　　华海药业12月14日公告回应，杂质原因调查还在持续，被退货返工销售的并非缬沙坦。对比来看，华海的解释与FDA警告信的解读存在一些偏差，这也暴露出华海药业的确存在一些问题。

　　首先是NDMA的发现路径问题，根据FDA警告信，在川南生产的缬沙坦 API 残留溶剂检测中发现一未知峰后，华海药业于6月6日收到了一起客户投诉。该未知峰被鉴定为NDMA。华海药业调查（DCE-18001）后发现NDMA的产生需同时满足三个工艺条件，其中使用二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂是条件之一。该调查认为只有缬沙坦的一条工艺（调查中称为氯化锌工艺）有NDMA存在。

　　此前华海药业多次表示，缬沙坦中的NDMA为公司主动发现。对此华海药业回应称是公司在与客户就缬沙坦原料药的合作及技术、质量研究交流过程中，收到客户的邮件，称其在缬沙坦残留溶剂测定时关注到一个未知杂质。

　　华海药业方面此前认为NDMA的产生条件之一是因为使用二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，但FDA表示，在分析华海药业的API样品以及相关制剂产品后，在其他工艺生产的多个批次中检出了NDMA。FDA警告信认为，华海药业的调查不充分、没能控制和解决已销售给客户的缬沙坦中的 NDMA 问题，并且对于其他影响因素、API交叉污染、相关未知峰等事项并未进行进一步调查。

　　华海药业则表示，在发现氯化锌工艺生产的缬沙坦原料药中含有 NDMA 杂质后即停止了缬沙坦原料药的生产、供应并启动了召回。同时，公司对氯化锌工艺进行分析，确定作为溶剂的二甲基甲酰胺（DMF）在特定工艺条件下的降解产物二甲胺和后续反应体系中的亚硝酸产生反应生成 NDMA 是该杂质产生的反应机理。华海药业随后在对其他缬沙坦工艺（包含三乙胺工艺）进行系统调查中采用分阶段调查：首先通过 NDMA 产生机理分析和抽样检测的方法，做快速的初步排查；同时安排对所有工艺生产的缬沙坦批次进行检测调查。华海药业同时也承认，随着检测调查的不断深入，对 NDMA 杂质认识的不断加深，公司发现三乙胺工艺生产的产品中也有几批次检出 NDMA，立即通知客户召回其使用三乙胺工艺生产的缬沙坦制剂产品。

　　对于此前被质疑的退回产品销往他国一事，华海药业解释称，该产品为左乙拉西坦原料药，并非缬沙坦，也不存在媒体报道中提到的缬沙坦原料药退回返工后销往非美国市场的情况。

　　根据华海药业表述，FDA警告信中所指左乙拉西坦原料药 C5152-16-243 和 C5152-16-254 的 2 个批次产品是按照美国标准（氨基甲酸乙酯0.24ppm）放行的。在收到客户投诉后，华海药业启动了客户投诉的调查（CC-16008），结果证明包括检测结果均是符合要求的。此后华海药业委托第三方采用更灵敏的三重四级杆 LC-MS/MS 的方法去检测，结果也证明产品质量是符合要求。但是客户坚持要退货，随后华海药业按同意按客户意愿（即非质量原因）退货。

　　此后华海药业对退回的 2 批次产品进行了返工，返工后的产品再次检测符合美国标准，并经加测客户标准后放行于国外市场。华海药业称，原料药因质量和非质量原因投诉并退货，在 GMP 规范下通过全面调查和风险评估后可以进行返工或者重加工处理，这是符合 GMP 要求的。

　　不过FDA也表示，对华海药业生产的原料药样本的分析表显示，华海药业原料药中的NDMA含量显著高于其他公司生产的原料药中的NDMA含量。

　　从今年7月缬沙坦NDMA事件后，华海药业就一直受到这一事件困扰，FDA公开警告信又将华海药业再次推到了舆论的关注之下，未来这一事件究竟会如何解决有待观望。